充満圧が下がったのは、心筋がよくなったからか

目次

治療の後に左房圧やPCWPが下がった。肺循環にかかる圧の負担が減ったことは確かである。では、その低下は心筋の弛緩や受動特性がよくなった証拠になるだろうか。同じ圧は、血液の量、血液が血管のどこにどのような状態で収まっているか、静脈側の性質によっても変わる。

連載の最後に、心室と左房の話を全身循環へ戻す。本稿の中心は一つの対照実験である。血液を135 mL足す操作と、血液を足さずに静脈の無負荷容積（unstressed volume）を135 mL減らす操作は、生理的には別の介入である。それでもモデルの心臓側では主要な圧・容積・流量が一致した。その理由を静脈区画ごとの圧容積関係の対応から説明し、Guytonの静脈還流と心拍出の釣り合いという見方の中に位置づける。読み終えたときに、心臓側の圧の変化だけから心筋の改善を推定するときの限界を、具体的な機序で説明できるようにしたい。

圧を生むのは、血液の総量ではなくstressed volume

閉じた循環では、定常状態で心臓が送り出す量と心臓へ戻る量は一致する。心室が多く送り出せる性質をもっていても、静脈側がその流量を供給できなければ、循環はより低い流量と別の圧・容積で釣り合う。逆に、心室の材料を変えなくても、静脈の圧容積関係が変われば、心房圧や心室の充満は移動し得る。

そこで「血液が多い」ことと「今ある血液がどこに、どのような状態で収まっているか」を区別する。静脈は大きな容量をもつ血管床であり、その容量特性によって、同じ総血液量でも圧を支える状態が変わる。

静脈を単純な容量容器として考える。経壁圧がゼロのまま収まる容積を無負荷容積（unstressed volume）V_u（mL）と呼び、容器の容積V（mL）のうちそれを超えた部分V−V_uをstressed volumeと呼ぶ。コンプライアンスC_v（mL/mmHg）が一定の線形範囲では、経壁圧P_v（mmHg）はstressed volumeに比例する。圧を生むのは血液の総量ではなく、V_uを超えた分である。

$$P_{\mathrm{v}}\approx\frac{V-V_{\mathrm{u}}}{C_{\mathrm{v}}},\qquad V-(V_{\mathrm{u}}-\Delta V)=(V+\Delta V)-V_{\mathrm{u}}$$

右の恒等式が、本稿の実験の骨格である。V_uをΔVだけ減らすことと、Vを同じΔVだけ増やすことは、stressed volume V−V_uを同じだけ増やす。したがってC_vが変わらない限り、静脈の圧も同じΔV/C_vだけ上がる。図1は、これを一つの線形な静脈区画で描いた説明用の模式図である。左のAでは、容量特性の直線が容積方向に平行移動し、容積は同じまま作動点が上へ移る。右のBでは、直線はそのままで血液が増え、作動点が直線に沿って右上へ動く。変化後の二つの点が同じ圧の高さに並ぶことが、この図の要点である。座標は任意であり、モデルの計算結果ではない。図が示すのは単一区画での同値性だけである。

図1：無負荷容積を減らす操作と、血液を加える操作が同じ圧を作る理由

本モデルの静脈トーン操作は、体静脈と大静脈の圧容積関係を容積方向に平行移動させ、有効なV_uを小さくするものである。トーンを0.15から0.30へ上げると、V_uは体静脈で115.5 mL、大静脈で19.5 mL、合わせて135 mL減る。これに対応する比較相手として、トーンを変えずに総血液量を135 mL増やす条件を置いた。^注1

実際の循環では、足した血液は静脈だけにとどまらず、動脈、肺循環、心腔にも分かれる。それでも二条件が対応する理由は、合計ではなく区画ごとに見ると分かる。トーンを上げた条件の状態から出発し、各静脈区画で減ったV_uの分だけその区画の容積を足し戻し、V_uを元の値に戻したとする。区画ごとのV−V_uは変わらないので、各静脈区画の圧も変わらない。この対応は、静脈の圧容積関係が同じ法則のまま容積方向に平行移動するだけなら成り立ち、コンプライアンスが一定である必要はない。心腔を含むほかの区画の状態も共通なら、圧と流れを保ったまま総血液量だけが135 mL多い状態、つまり血液を足した条件に対応する。これが二条件を対応づける理由である。stressed volumeの合計が同じなら、どのような循環でも血液の配分が一意に決まる、という意味ではない。

静脈還流と心拍出の釣り合いという見方

この対応を、Guytonの静脈還流の考え方の中に位置づけておく。Guytonは、右房へ戻る静脈還流を、上流の圧と右房圧の差を抵抗で割った量として近似した。

$$Q_{\mathrm{VR}}\approx\frac{P_{\mathrm{ms}}-P_{\mathrm{RA}}}{R_{\mathrm{VR}}}$$

Q_VRは静脈還流量（L/min）、P_msは平均全身充満圧（mmHg）、P_RAは右房圧（mmHg）、R_VRは還流抵抗（mmHg·min/L）である。P_msは、体循環の流れを止めたときに体循環の血管床で釣り合う圧で、体循環の血管床のstressed volumeが大きいほど高い。静脈のV_uを減らすことも、血液を足すことも、P_msを上げて還流曲線を押し上げる方向に働く。前節の対応では体循環の各区画のstressed volumeが二条件でそろうので、この概念の上ではP_msも同じになる。定常の作動点は、還流曲線と、右房圧に対する拍出量を描いた心拍出曲線（Starling曲線）の交点として描かれる。還流抵抗と、心臓側の関係を規定する負荷条件も共通とする単純化した図では、同じ還流曲線と同じ心拍出曲線が同じ交点を作る。ただし、心筋の設定が同じだというだけで心拍出曲線が同じになるわけではない。閉じた循環では、後負荷、左右の心臓の相互作用、外的拘束も作動状態とともに変わるからである。この二曲線の図は対応を理解するための枠組みであり、今回の一致の根拠は、前節の区画ごとの対応と、次に示す保存値である。^1)注2

なお、右房圧が下がれば必ず還流が増える、とこの式だけから結論することはできない。循環の状態が変われば、上流側の圧や有効な還流抵抗も変わり得る。右房圧は心臓の入口の圧であると同時に、心臓と血管が釣り合った結果でもある。

›補足：全循環を線形の容器とみなした平均循環充満圧

本文のP_msは体循環を対象にした量である。これとは別に、心腔と肺循環を含む循環全体を対象にした平均循環充満圧P_mcfがある。ここでは、全区画を線形の受動容量に置き換え、外圧を共通のゼロとする説明モデルを考える。区画iのコンプライアンスをC_i（mL/mmHg）、unstressed volumeをV_u,i（mL）とする。流れがなくなると全区画の圧が等しくなり、その圧がP_mcfである。このとき各区画でV_i−V_u,i=C_i·P_mcfが成り立つので、全区画で足し合わせると次式になる。

$$P_{\mathrm{mcf}}=\frac{\sum_i\left(V_i-V_{\mathrm{u},i}\right)}{\sum_i C_i}=\frac{V_{\mathrm{total}}-\sum_i V_{\mathrm{u},i}}{\sum_i C_i}$$

この説明モデルでは、分子の全stressed volumeは、ΣV_u,iを135 mL減らしても、V_totalを135 mL増やしても同じだけ増え、分母は変わらないので、P_mcfの上昇幅も等しい。ただし、これは全区画を線形で受動的とみなした場合の自明な代数であり、本文のP_ms（体循環のみ）とは対象とする区画が違う。本モデルの計算やアプリの還流解析の値を、この式で求めているわけでもない。

実験：血液を足すことと、静脈の無負荷容積を減らすこと

三つの条件を比べる。基準は総血液量4,935 mL・静脈トーン0.15、第二は血液量を固定したままトーンを0.30へ上げて静脈の無負荷容積を減らす条件、第三はトーン0.15のまま血液量を5,070 mLへ増やす条件である。心筋、心拍数、弁の設定は共通にする。前節の区画ごとの対応が成り立つなら、第二と第三の条件は心臓側で一致し、基準と比べればどちらも、静脈のstressed volumeが増えたぶん左房圧、右房圧、左室拡張末期容積、COが上がるはずである。一致を確かめるには二つの操作を並べる必要があり、変化の向きを読むには基準が要るので、三条件を同時に比べる。

インタラクティブ・シミュレーション

基準・静脈容量の減少・血液量の追加を比べる

シナリオ 3件・グラフ 2件・出力 12件・操作 0件

• 左室PV（経壁圧）
• 左房圧
• 平均左房圧
• 平均左房圧
• 平均左房圧
• 有効CO
• 有効CO
• 有効CO
• 平均右房圧
• 平均右房圧
• 平均右房圧
• MV閉鎖時LV容積
• MV閉鎖時LV容積
• MV閉鎖時LV容積

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左室PV loopでは、トーンを上げた条件と血液を足した条件のループが同じ位置に来るか、基準からどちらへ動いたかを見る。数値では平均LAPとCOを三条件で並べる。二つの操作で圧と流量が一致すれば、心臓側の定常データだけでは「血液量が増えた」のか「静脈の無負荷容積が減った」のかを区別できないことになる。違いが残れば、その大きさと、どの観察量に現れたかが手掛かりになる。

違う操作で、同じ心臓側の値になった

基準条件では、平均LAP 8.40 mmHg、RAP 3.08 mmHg、LVEDV 143.7 mL、CO 5.61 L/minだった。トーンだけを0.30へ上げると、それぞれ9.32 mmHg、3.37 mmHg、150.1 mL、5.83 L/minになった。トーンを変えずに血液量を5,070 mLにした条件も、同じ表示桁でこれと一致した。

区画の容積も、前節の対応どおりだった。保存した定常状態を比べると、血液を足した条件の静脈の容積は、トーンを上げた条件より体静脈で約115.5 mL、大静脈で約19.5 mL多く、これはトーンによって減ったV_uの分と一致した。ほかの区画の容積は、計算の許容差の範囲で一致していた。容積で見た二条件の違いは、静脈に圧を生まない部分として収まった血液の量だったことになる。

続く実験では、同じ三条件をGuyton/Starling図で開ける。図のStarling familyは、第2回で扱ったものと同じく、総血液量を変えたときの循環全体の周期定常点を平均心房圧とCOで並べたものであり、他の負荷を固定して心房圧だけを動かした心臓固有の入出力曲線ではない。還流曲線は、その作動状態の血管条件を固定して読む解析で、作動点に合わせて表示される。そのため、二条件の交点や曲線が重なって見えても、一致を独立に確かめた証拠にはならない。一致は、先に示した保存済みの圧・容積・流量の値と、静脈区画の容積の対応で確かめた。この図から読めるのは、作動点が心臓側と血管側の釣り合いの上にあることを、右房圧と流量の同じ座標で確認できるという点である。Guytonの二曲線は概念であり、アプリの図はその考え方を一つの作動状態に当てはめて描いた解析である。^注3

∿

同じ作動点を、Guyton・Starling曲線で確かめる

シミュレーションを操作するにはJavaScriptを有効にしてください。

›インタラクティブ・シミュレーション. シナリオ 3件・グラフ 1件・出力 12件・操作 0件. Guyton・Starling曲線. 平均左房圧. 平均左房圧. 平均左房圧. 有効CO. 有効CO. 有効CO. 平均右房圧. 平均右房圧. 平均右房圧. MV閉鎖時LV容積. MV閉鎖時LV容積. MV閉鎖時LV容積

この一致は、血液量や静脈の設定が同じだったという意味ではない。静脈の各区画でV−V_uが対応することで、二つの操作が心臓側の同じ定常状態に対応した、という意味である。したがって、今回観察した心臓側の主要指標だけから二つの操作を見分けることはできない。今回計算したのは圧が上がる向きだが、同じ構造からは、静脈のV_uが増えた場合と血液量が減った場合も、心臓側では同じ圧の低下として現れると予想される。治療後に充満圧が下がっても、その低下を心筋の改善に一意に帰属させることはできない。

ここで一致を生んでいるのは、モデルが静脈トーンをV_uの平行移動として表すという構造である。患者の静脈の応答には抵抗、コンプライアンス、反射なども関わるので、この135 mLという換算を臨床へ持ち出すことはできない。また、確かめたのは心臓側の主要指標と区画容積の対応であり、すべての観察で二つの操作が区別できないとまでは言えない。実際、静脈の絶対容積には差がある。モデルが示すのは、見えている圧と流量だけでは区別できない説明があることを、具体的な対照実験の形で確かめられる、ということである。

容量負荷の曲線を、どの臨床研究と比べるか

臨床で近い問いを扱うのは容量負荷の研究である。Fujimotoらは健常者とHFpEF患者で、生理食塩水の急速投与に対するPCWPの上昇を調べ、HFpEFでは投与量あたりの上昇が大きいことを示した。ただし横軸は体表面積で補正した輸液量であり、モデルの総血液量そのものとは異なる。原著とは変化の向きを対応させ、数値の一致は目標にしない。²⁾

一方、Eismanらが調べた運動時のPCWP/CO slopeは、運動中に圧と流量がどのような比で増えるかを表す。この傾きは運動能やその後の心不全イベントと関連したが、容量負荷の関係とは分けて読む必要がある。さらに、心室の圧–容積の傾きであるchamber stiffnessとは単位も違う。³⁾

$$\frac{\Delta P_{\mathrm{PCWP}}}{\Delta Q}\;[\mathrm{mmHg}/(\mathrm{L}/\mathrm{min})]\qquad\ne\qquad\frac{dP_{\mathrm{LV}}}{dV}\;[\mathrm{mmHg}/\mathrm{mL}]$$

左はPCWPの変化を心拍出量Qの変化で割った量で、分母は流量（L/min）である。右は左室の圧を容積で微分した量で、分母は容積（mL）である。どちらも「傾き」と呼ばれるが、前者は循環全体が流量を増やすときの圧の上がり方、後者は心室が容積を受け入れるときの圧の上がり方を表しており、互いに換算できる量ではない。

運動時には、HRだけでなく血管抵抗、静脈側、収縮・弛緩、呼吸など複数の条件が同時に変わる。Borlaugらの侵襲的運動研究は、安静時だけでは捉えにくいHFpEFの充満圧上昇を示した。本連載の血液量sweepやHR変更は、その運動負荷全体と同じプロトコルではない。⁴⁾

臨床試験の圧低下を、どの機序に帰属させるか

CAMEO-DAPAでは、ダパグリフロジンの24週投与により、プラセボと比べてPCWPが安静時・運動時ともに低下した。一方、peak VO₂やCOなどには有意差を示さなかった。本稿の実験の構造から考えれば、充満圧の低下は血液量や静脈側の変化からも生じ得るので、この結果から心筋の受動材料やCa処理のどの過程が改善したかを一つに特定することはできない。⁵⁾

同じ試験の二次解析は、運動中の動脈・静脈の特性を調べた。そこで扱われたstressed blood volumeは直接測定された値ではなく、循環モデルを測定データへ合わせて推定した量である。圧と流量から見えない量を推定するには、何を固定し、どのモデルを使ったかという仮定が欠かせない。⁶⁾

同じ圧に、複数の説明が残る

同じLAPを作る条件は一つとは限らない。心室の受動特性、左房の特性、血液量、静脈側、外的拘束が違っていても、ある一点の圧は近づき得る。そのため、一つの圧を合わせただけのモデルを、患者の機序を同定したものとして扱うことはできない。

では、充満圧が下がったのは心筋がよくなったからか。圧の低下だけでは答えられない。本稿の実験では、心筋を変えずに静脈の無負荷容積と血液量のどちらを動かしても、心臓側には同じ作動点が現れた。機序を推定するには、圧に加えて容積、流量、波形、負荷への応答を組み合わせ、どの条件を変えたときに何が一緒に変わったかをたどる必要がある。それでも複数の機序が同じ観察を作る場合は、別の測定や介入が要る。連載で見てきたLVEDP、左房圧、IVRT、E/Aも同じで、その値を心筋の性質へ帰属させる前に、負荷と時点の条件へ戻して読むことが出発点になる。

拡張能と弛緩｜記事と実験のガイド連載全8回の一覧と、実験の読み方。CircleHeart

注釈

1. 注1なぜ追加血液量を135 mLにしたか↩

   このモデルの静脈トーンは、体静脈と大静脈の有効unstressed volumeを平行移動させる。二つの係数の合計は900 mLで、トーン0.15の上昇は900×0.15=135 mLの減少に相当する（体静脈115.5 mL、大静脈19.5 mL）。そこで血液量を135 mL追加した条件を比較相手に選んだ。これはモデルの設定から導いた検証仮説であり、患者での静脈収縮を135 mLの輸液と換算する法則ではない。

2. 注2還流式の位置付け↩

   P_msは体循環を対象にした平均全身充満圧、R_VRは単純化した還流抵抗である。この式はGuytonの考え方を導入する近似であり、アプリ全体の血管ネットワークを一本の抵抗へ置き換えて計算しているという説明ではない。アプリの還流解析の値を、臨床で直接測ったP_msとして扱わない。本文の「R_VRが共通なら」は概念上の条件である。モデルでは、二つの操作で設定上の基礎の抵抗則を変えていない。ただし作動状態に依存する有効な抵抗は、対応する二状態の間では対応するが、基準から介入への比較で一律に不変とは言えない。

3. 注3Guyton/Starling図の作り方と読める範囲↩

   各総血液量条件で周期定常状態へ進め、平均心房圧と前方心拍出量を取得する。これは負荷条件間の関係であり、負荷を変更した直後の時間応答ではない。採用可能な測定点の範囲だけを表示する。運動PCWP/CO slopeとは変更する条件も計測する圧も違うため、臨床診断閾値をこのfamilyへ流用しない。

   還流曲線は、保存した一時点の血管の容積、圧容積関係、外圧、局所の損失係数を固定した構造解析であり、対象は全循環ではなく、体静脈と大静脈を含む体循環の血管の経路である。Starling familyの作動点がある場合は、還流曲線の圧座標を平均作動点へ移して表示する。本稿の三条件では各条件の解析を完了しているが、総血液量の刻みが条件ごとに異なるため、曲線全体の一致は照合していない。確認したのは、作動点の圧・COと、保存した区画容積の対応である。

文献

1. Guyton et al. Venous return at various right atrial pressures and the normal venous return curve. Am J Physiol 1957;189:609–615 doi:10.1152/ajplegacy.1957.189.3.609↩
2. Fujimoto et al. Circulation 2013;127:55–62 Hemodynamic responses to rapid saline loading: the impact of age, sex, and heart failure. 生理食塩水負荷の原著。doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.111302↩
3. Eisman et al. Circ Heart Fail 2018;11:e004750 doi:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004750↩
4. Borlaug et al. Circ Heart Fail 2010;3:588–595 doi:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.109.930701↩
5. Borlaug et al. Circulation 2023;148:834–844（CAMEO-DAPA） doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.123.065134↩
6. Tada et al. Circulation 2024;150:997–1009（CAMEO-DAPA 血管機能二次解析） doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.124.068788↩