--- title: "強く縮ませることの代価――一拍仕事・酸素消費・臨床試験" locale: "ja" public_slug: "contractility-work-oxygen-clinical-trials" tags: ["収縮性", "一回仕事量", "PVループ", "心不全治療", "臨床試験"] published_at: "2026-09-23T05:45:09.649963Z" updated_at: "2026-09-23T05:45:09.649963Z" article_content_id: "5518d826-8d7c-40b4-9570-99574409cc45" --- # 強く縮ませることの代価――一拍仕事・酸素消費・臨床試験 低心拍出の患者に強心薬を使うのは、心拍出量を増やし充満圧を下げることを期待するからである。それでも、長期に使った経口の強心薬が死亡を増やした時代があった。逆に、心筋の収縮を弱める薬が症状を改善する病態もある。収縮性を上げることは、何を得て、何を支払うことなのか。 最終回の問いはこれである。前半では、PVループの面積がなぜ仕事なのかを導き、仕事と酸素消費の間にもう一段の関係があることを確認する。後半では、収縮性に作用する薬の臨床試験が何を評価項目にし、何を示したかを読み、血行動態の改善と患者の利益の距離を考える。読み終えたときに、同じ心拍出量の増加でも心臓の仕事が逆向きに動きうることを説明し、臨床試験の結果を評価項目ごとに正確に言えることを目標にする。 ## PVループの面積は、一拍の外的仕事である ピストンが圧 P に逆らって容積を dV だけ押し出すとき、する仕事は P·|dV| である。左室は駆出期に高い圧で容積を減らし（外へ仕事をする）、充満期に低い圧で容積を増やす（外から仕事を受け取る）。一拍を一周すると、差し引きの外的仕事はループの囲む面積になる。容積の増加を正、心室が外へする仕事を正とすると、反時計回りのループについて次のように書ける。 $$ \mathrm{SW} = -\oint P\,dV \;\approx\; \mathrm{SV}\times\bigl(\overline{P}_{\mathrm{ej}} - \overline{P}_{\mathrm{fill}}\bigr), \qquad 1\ \mathrm{mmHg\cdot mL} \approx 0.133\ \mathrm{mJ} $$ 右の近似は、ループを長方形とみなし、駆出期の代表圧 P̄\_ej と充満期の代表圧 P̄\_fill の差に一回拍出量を掛けたものである。駆出圧だけを掛けると充満期の仕事を省いたさらに粗い近似になる。CircleHeartの一拍仕事は経壁圧のPVループを積分した値で、心膜などの外圧が一拍の中で変わる場合、腔内圧で積分した値とは一致しない。 外的仕事は、心筋が使うエネルギーのすべてではない。収縮末期に心室には、まだ外へ仕事として出ていない弾性的なエネルギーが残っていると考えられる。これを位置エネルギー PE と呼び、外的仕事との和を圧容積面積 PVA と呼ぶ。犬の左室では、一定の収縮状態のもとで一拍の酸素消費量がPVAとほぼ直線的に関係し、PVAが同じなら駆出する拍でも駆出しない等容性の拍でも酸素消費は同程度だった[1)](#article-reference-ref-suga81)。 $$ \mathrm{PVA} = \mathrm{SW} + \mathrm{PE}, \qquad \mathrm{VO_{2}}/\text{beat} \approx a\cdot\mathrm{PVA} + b $$ 三つの式は同格の法則ではない。一つ目は仕事の定義、二つ目は特定の圧容積の境界から作る解析量、三つ目は実験から得られた経験的な関係である。切片 b は負荷によらない酸素消費で、興奮収縮連関のCa処理や基礎代謝に当たる部分を含むと解釈されている。摘出した犬心でエピネフリンやCaにより収縮性を上げると、この直線の傾きはほぼ変わらず切片が上がった[2)](#article-reference-ref-suga83)。収縮性を上げると、同じ機械的なエネルギーを生むのにより多くの酸素が要る、ということである。第1回で見た「Ca供給を増やす道」には、Caを汲み戻す費用がついてくる。 ## モデルで確かめる：同じ増加、逆向きの仕事 第2回で使った4条件（左室自由壁と中隔のTref倍率0.70／1.00と、体血管抵抗の設定係数1.25／0.75の組み合わせ、心拍数70/分）に戻る。ここでも「張力」はTref倍率の設定を指す。出発点は「張力が低く、抵抗が高い」左室で、正味心拍出量5.26 L/min、一拍仕事1.04 Jである。ここから拍出を増やす二つの道の、仕事の側を見る[^note-1]。 ## インタラクティブ・シミュレーション: 後負荷を下げて拍出を増やすときの仕事 Tref倍率は0.70のまま、体血管抵抗の設定係数を1.25から0.75へ変えた二つの周期定常（表示名「低張力・高抵抗」と「低張力・低抵抗」）。主グラフは左室の経壁圧PVループで、ループの面積が一拍仕事に当たる。数値欄は正味心拍出量と一拍仕事量。ループの幅と高さのどちらが大きく変わるかに注目する。 - Scenarios: 2 - Graphs: 1 - Outputs: 4 - Controls: 0 - Output: 正味CO - Output: 正味CO - Output: 一拍仕事量 - Output: 一拍仕事量 後負荷を下げると、正味心拍出量は5.26から5.60 L/min（約6％増）へ増え、一拍仕事は1.04から0.84 J（約19％減）へ減った。ループは幅がわずかに広がり、高さが大きく下がった。より多くの血液を、より低い圧で送り出したことになる。 ## インタラクティブ・シミュレーション: 張力を戻して拍出を増やすときの仕事 体血管抵抗の設定係数は1.25のまま、左室自由壁と中隔のTref倍率を0.70から1.00へ戻した二つの周期定常（表示名「低張力・高抵抗」と「基準張力・高抵抗」）。主グラフは左室の経壁圧PVループ。数値欄は正味心拍出量と一拍仕事量。前の実験と比べて、ループの面積が逆向きに動くことを確かめる。 - Scenarios: 2 - Graphs: 1 - Outputs: 4 - Controls: 0 - Output: 正味CO - Output: 正味CO - Output: 一拍仕事量 - Output: 一拍仕事量 張力を戻すと、正味心拍出量は5.26から5.50 L/min（約5％増）へ増え、一拍仕事は1.04から1.18 J（約13％増）へ増えた。ループは左へ移り、高さはむしろわずかに上がった（平均大動脈圧101→105 mmHg）。拍出の増え方は同程度なのに、仕事は逆向きに動いた。 長方形の近似で数字を点検しておく。一拍仕事を mmHg·mL に換算して一回拍出量で割ると、駆出と充満の代表的な圧の差が得られる。「張力低・抵抗低」では約79 mmHg、「張力基準・抵抗高」では約113 mmHgで、その差約34 mmHgは、二つの条件の平均大動脈圧の差（約31 mmHg）に近い。第2回で見たように、この二つの状態はEF・容積・心拍出量が近い値だった（完全に同じではない）。ほぼ同じ流量を送り出しながら、一方は約4割多い仕事をしている。その差はほぼ、どれだけ高い圧に逆らって送り出しているかで説明できる。 ここで、モデルから酸素消費の数値を示すことはしない。CircleHeartには酸素消費の参照表示があるが、それは犬左室の文献の係数によるPVAからの教育的な換算であり、張力倍率を変えたときに切片 b がどう変わるかを機序的に較正していない。上で見たように、収縮性を変える比較でこそ切片の変化が問題になるので、この表示を「張力を上げるとこれだけ酸素が要る」という根拠には使えない。モデルが示せるのは、機械的な仕事と、その圧と容積への分解までである。 摘出犬左室で模擬的な動脈負荷を変えた実験では、一定の前負荷のもとで外的仕事が最大になるのはEa/Eesがおよそ1のときだった[3)](#article-reference-ref-sunagawa85)。これは固定した条件のもとでの仕事の最大化であり、臨床上の最適値や効率最大の条件、予後の良い条件と同じ意味ではない。仕事が大きいことは、それだけでは良いことでも悪いことでもない。 ## 収縮性を上げる薬は、何で評価されたか ここまでの回は、心拍出量・充満圧・仕事という血行動態の量を扱ってきた。薬の価値を決める臨床試験は、多くの場合それとは別の評価項目、すなわち死亡、入院、症状、運動能で判定される。二つの間には、不整脈、心筋虚血、神経体液性の反応、長期のリモデリングなど、CircleHeartの比較には含まれない多くの過程がある。 PROMISE試験では、重症慢性心不全1,088例を経口のミルリノン（ホスホジエステラーゼ阻害による細胞内cAMPの増加を介してCa供給を増やす）群とプラセボ群に無作為に割り付け、ミルリノン群で全死亡が増えた[4)](#article-reference-ref-promise91)。血行動態を改善しうる薬が、長期の転帰では害を示した例である。この結果を、作用機序も投与条件も違う短期の静注強心薬や、別の機序の薬にそのまま一般化することはできない。 心筋ミオシン活性化薬のomecamtiv mecarbilは、第1回の言葉でいえば、Ca供給を増やさずに架橋の働きに作用する薬である。第2相試験では、20週の時点で、薬物動態に基づいて用量を調整した群がプラセボ群に比べ、収縮期の駆出時間が延び、一回拍出量が増え、左室の収縮末期径・拡張末期径が小さくなった[5)](#article-reference-ref-cosmic16)。駆出時間を延ばすという作用は、張力の出力側に倍率を掛けるCircleHeartの張力操作とは異なる。第3相のGALACTIC-HF試験は、左室駆出率の低下した心不全8,256例を無作為化し、8,232例を解析した[6)](#article-reference-ref-galactic21)。主要評価項目である初回心不全イベント（入院または緊急受診）と心血管死の複合については、プラセボに対するハザード比が0.92（95％信頼区間0.86〜0.99）だった。一方、心血管死単独のハザード比は1.01（0.92〜1.11）だった[図1](#article-figure-fig-galactic)。 **図1：GALACTIC-HF：複合転帰と心血管死を分けて読む** ![2項目のハザード比と信頼区間。複合転帰は0.92（0.86から0.99）で1を下回る。心血管死単独は1.01（0.92から1.11）で1をまたぐ。]() omecamtiv mecarbil対プラセボ。初回心不全イベント（入院・緊急受診）または心血管死の複合転帰のハザード比0.92、心血管死単独のハザード比1.01を、原著本文のハザード比と95％信頼区間で要約した独自作図。原著Fig. 1A・1Bが扱う評価項目に対応するが、イベント発生曲線を描き直した図ではない。 Teerlink et al. N Engl J Med (2021). DOI:10.1056/NEJMoa2025797。原著報告値から独自作図。 · 原著の報告値・所見に基づく独自作図（原図転載なし） この結果は、評価項目ごとに言い分ける必要がある。「omecamtiv mecarbilは心不全を改善した」とも「死亡を減らさなかったので無効」とも一言ではまとめられない。複合転帰は減ったが、心血管死単独では有意差が示されなかった（信頼区間が1をまたぐことは、差がないことの証明ではない）。心拍出量や充満圧の改善からこの二つの結果を予測することは、このコースで扱ったどのモデルの比較にもできない。 ## 収縮性を下げる薬が役立つとき 逆向きの例もある。心筋ミオシン阻害薬のmavacamtenは、架橋の形成を減らして収縮を弱める。閉塞性肥大型心筋症251例を対象にしたEXPLORER-HCM試験の主要評価項目は、最高酸素摂取量が1.5 mL/kg/min以上改善しNYHA分類が1段階以上改善する、または最高酸素摂取量が3.0 mL/kg/min以上改善しNYHA分類が悪化しない、のいずれかを満たすことだった[7)](#article-reference-ref-explorer20)。この評価項目を達成したのはmavacamten群で約37％（45/123例）、プラセボ群で約17％（22/128例）だった。その一方で、平均の左室駆出率はプラセボ群に比べて約4ポイント低下した。EFの低下が利益の原因であることを示した試験ではない。 閉塞性肥大型心筋症では、過剰に強い収縮が左室流出路の動的な狭窄を生む。収縮を弱めることで狭窄が和らげば、EFが下がっても運動能と症状は改善しうる。「EFは高いほど良い」「収縮性は強いほど良い」という直観が成り立たない場面である。一方、非閉塞性肥大型心筋症580例を対象にしたODYSSEY-HCM試験では、運動能と健康状態の二つの主要評価項目のいずれでもプラセボに対する有意な優越性は示されなかった[8)](#article-reference-ref-odyssey25)。二つの試験は対象・期間・評価項目が異なり、その違いだけから閉塞の有無がどれだけ効果を左右したかを定量することはできない。 CircleHeartは、左室流出路の動的な閉塞や僧帽弁の収縮期前方運動を持たない。固定した大動脈弁狭窄は動的な流出路閉塞の代わりにはならず、張力倍率を下げる操作をmavacamtenの投与と呼ぶこともできない。これらの試験は、モデルの結果としてではなく、臨床の問いと評価項目の読み方の例として置いた。 ## コースのまとめ：収縮性はどこに現れ、どこに現れないか 第1回では、心筋の収縮性をCa供給・Ca感受性・最大張力の三つの道に分け、心筋の応力が形状と外圧を経て心室の圧になることを見た。第2回では、線形近似のもとでEFがEa/EesとV0/EDVで決まることを導き、概念図では、EDVとV0が共通なら同じEFの二つの左室が収縮末期の圧で区別されることを示した。モデルでは、Tref倍率と後負荷の組み合わせが違う二つの左室が、近いEF・容積・心拍出量のまま、平均大動脈圧と一拍仕事では大きく異なることを観察した。第3回では、総血液量を固定したまま左室のTref倍率を上げると、目立った変化は一回拍出量の増加よりも容積と充満圧の低下であり、その結果が心臓の設定だけでは決まらないことを見た。 第4回から第7回では、同じ原理を臨床の場面に当てはめた。MRでは出口が二つあるために総EFと前方拍出が逆向きに動き、ASでは狭い弁の圧較差が心筋の張力と体循環の負荷によって動いた。心拍数を上げても心拍出量はあまり増えず、Tref倍率を下げなくてもEFは下がった。右室自由壁のTref倍率を下げると右室は拡大して拍出をほぼ保ち、その変化は左室の充満にも及んだ。そして最終回では、同じ拍出の増加が仕事を逆向きに動かしうること、血行動態の改善と臨床試験の転帰の間には距離があることを確認した。 一貫していたのは、収縮性が単独の観測量には現れないということである。EF、心拍出量、圧較差、Eesのどれも、負荷・形状・心拍数・循環の状態と収縮性が組み合わさった結果として現れる。収縮性を読むには、何を固定して比べたか、そして圧と容積と流量を同時に見ているかを問い続ける必要がある。CircleHeartのようなモデルは、臨床では不可能な「一つだけ変えた比較」を示すことで、その問いの立て方を鍛える道具になる。一方で、モデルが示すのは周期定常の機械的な帰結までであり、時間経過、神経体液性の反応、リモデリング、そして患者の転帰は、臨床のデータで確かめるべき領域として残る。 ## 確認 ### 確認問題: 弱い左室で、体血管抵抗を下げても張力を戻しても、心拍出量は同程度に増えた。一拍仕事について正しいのはどれか。 - 心拍出量の増加が同程度なので、一拍仕事も同程度に増える。 - 抵抗を下げると一拍仕事は減り、張力を戻すと増えた。仕事の違いは主に、どれだけ高い圧に逆らって送り出すかで説明できる。 - どちらも一拍仕事は減った。 - 一拍仕事が増えた方が、酸素消費も少ない。
答えと解説 **正解:** 抵抗を下げると一拍仕事は減り、張力を戻すと増えた。仕事の違いは主に、どれだけ高い圧に逆らって送り出すかで説明できる。 モデルでは抵抗を下げると1.04→0.84 J、張力を戻すと1.04→1.18 J。長方形近似 SW ≈ SV×(駆出圧−充満圧) で、一回拍出量が近い二条件の仕事の差は圧の差にほぼ対応した。酸素消費は仕事だけでなくPVAと切片に依存し、モデルの参照表示は収縮性変化による切片の変化を較正していない。
### 確認問題: GALACTIC-HF試験の結果の要約として最も正確なのはどれか。 - omecamtiv mecarbilは心血管死を8％減らした。 - 複合転帰（初回心不全イベントまたは心血管死）のハザード比は0.92（95％CI 0.86〜0.99）で、心血管死単独のハザード比は1.01（0.92〜1.11）だった。 - どの評価項目にも差がなかった。 - 心拍出量の増加が主要評価項目だった。
答えと解説 **正解:** 複合転帰（初回心不全イベントまたは心血管死）のハザード比は0.92（95％CI 0.86〜0.99）で、心血管死単独のハザード比は1.01（0.92〜1.11）だった。 主要評価項目は複合転帰で、そのハザード比は1を下回った。心血管死単独では有意差は示されなかったが、これは差がないことの証明ではない。二つは異なる評価項目であり、複合転帰の結果を死亡の減少と言い換えることはできない。
## 注釈 [^note-1]: **一拍仕事の出力と、この回の比較条件** 条件は第2回と同じCircleHeart standard-74の保存済みsnapshot（左室張力2水準×体血管抵抗の設定2水準、心拍数70/分、総血液量共通）。一拍仕事は左室の経壁圧で一拍のPVループを積分した値で、保存出力はmJ単位であり本文ではJに換算した。本文の「代表的な圧の差」は、一拍仕事を0.1333 mJ/(mmHg·mL)で割って mmHg·mL に換算し、最大・最小容積から求めた一回拍出量で割った算術値で、長方形近似の点検のためのものである。 PVAはモデルの解析でも求められるが、負荷系列の範囲と外挿の扱いに依存し、すべての条件で得られる保証がない。本コースでは本文の結論をPVAの数値に依存させていない。 ## 文献 1. [Suga H et al. Equal oxygen consumption rates of isovolumic and ejecting contractions with equal systolic pressure-volume areas in canine left ventricle. Circ Res. 1981;49:1082–1091.]() 犬左室の実験原著。一定の収縮状態でのPVAと一拍酸素消費の関係。PubMed抄録の範囲で確認、全文未読。 2. [Suga H et al. Effect of positive inotropic agents on the relation between oxygen consumption and systolic pressure volume area in canine left ventricle. Circ Res. 1983;53:306–318.]() 摘出・交叉灌流犬心。エピネフリンまたはCaによる収縮性増強で酸素消費–PVA直線の切片が上がり、傾きはほぼ不変。PubMed抄録の範囲で確認、全文未読。 3. [Sunagawa K, Maughan WL, Sagawa K. Optimal arterial resistance for the maximal stroke work studied in isolated canine left ventricle. Circ Res. 1985;56:586–595.]() 摘出犬左室10個、模擬動脈負荷。外的仕事が最大となる条件でEa/Eesはほぼ1。PubMed抄録の範囲で確認、全文未読。 4. [Packer M et al. Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. The PROMISE Study Research Group. N Engl J Med. 1991;325:1468–1475.]() 重症慢性心不全1,088例をミルリノン群561例とプラセボ群527例に無作為化。ミルリノン群で全死亡が増加。原著抄録で確認。 5. [Teerlink JR et al. Chronic Oral Study of Myosin Activation to Increase Contractility in Heart Failure (COSMIC-HF): a phase 2, pharmacokinetic, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2016;388:2895–2903.]() omecamtiv mecarbilの第2相試験。20週時点で、薬物動態に基づく用量調整群がプラセボ群に比べ収縮期駆出時間延長・一回拍出量増加・左室収縮末期径と拡張末期径の縮小を示した。原著抄録の結果範囲で確認。 6. [Teerlink JR et al. Cardiac Myosin Activation with Omecamtiv Mecarbil in Systolic Heart Failure. N Engl J Med. 2021;384:105–116.（GALACTIC-HF試験）]() HFrEF 8,256例を無作為化、8,232例を解析。原著抄録・Results・Table 2・Fig. 1図注を確認。複合転帰と心血管死は異なる評価項目。 7. [Olivotto I et al. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020;396:759–769.]() 閉塞性肥大型心筋症251例、30週。原著の主要評価項目の定義（2条件のいずれかを満たす複合）と達成割合（45/123対22/128）を抄録で確認。LVEF平均変化の群間差（約−4ポイント）は著者稿のResultsとFig. 1Bで確認。 8. [Desai MY et al. Mavacamten in Symptomatic Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2025;393(10):961–972.（ODYSSEY-HCM試験）]() 非閉塞性肥大型心筋症580例、48週。原著本文・Fig. 1/2図注を確認。運動能・健康状態の主要評価項目で有意な優越性なし。EXPLORER-HCMとの差を閉塞の有無の無作為比較とは解釈しない。